广州团队全球首次找到癌症患者体内吞噬血液的元凶，探索潜在药物治疗方案

　　医学指导/中山大学肿瘤防治中心内科副主任黄慧强教授，中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种(内科)首席专家王树森教授

　　今年1月2日，国际顶级医学杂志《NatureMedicine》发表了一项最新研究成果：中山大学教授刘强、黄慧强联同大连医科大学、大连理工大学等研究人员在国际上首次发现了NK/T细胞淋巴瘤中常见致死性并发症——“噬血综合征”的发病新机制，并研究控制“噬血综合征”的药物治疗方法。

　　广州日报全媒体记者从中山大学肿瘤防治中心获悉，这项研究显示，曾经因导致新生儿出生缺陷而声名狼藉的“老药”沙利度胺，有希望成为对抗“噬血细胞综合征”的利器之一。而《Nature》去年12月发布的一项来自丹麦、美国、捷克的新研究则显示，为人们熟知的戒酒药双硫仑可能对肿瘤组织存在天然靶向性，有望成为新的“广谱抗癌药”。近年来，一些老药在抗肿瘤领域重新焕发活力，被认为可能变身新的抗癌利器，例如糖尿病经典老药二甲双胍就被期待可用来治疗乳腺癌和大肠癌。老药获新用，究竟是否靠谱?对此，记者走访了两位专家。

　　阻止“扳机”被扣动 两种老药或有机会

　　尽管噬血细胞综合征来势汹汹，医生们还是通过不懈努力，找到了阻止“扳机”被扣动的一线希望。

　　研究发现，地塞米松和沙利度胺的联合用药，能有效抑制ECSIT V140A突变引起的过度炎症反应。药物治疗的关键在于切断肿瘤细胞的NF-κB信号通路，让炎症因子不会出现过多释放。黄慧强团队曾在2例NK/T细胞淋巴瘤合并噬血综合征的病人身上，试用了包含有地塞米松和沙利度胺的药物治疗方案，这两位患者的生存时间均超过了3年，可以被视为“临床治愈”。

　　在这一药物方案中，激素类的地塞米松是现在治疗噬血细胞综合征的临床必用药物。相比之下，表现更让人惊喜的是沙利度胺(即“反应停”)。几十年前，这种最早曾被当成镇静剂、止痛剂的药物，在用于治疗妊娠期呕吐后，因导致大量胎儿畸形而引发全球医学界讨伐。“以往我们给病人很少用沙利度胺来治疗噬血细胞综合征，传统模式里没有把它纳入治疗方案，医生不敢用。”黄慧强认为，沙利度胺的治疗潜力有可能被低估了。这两种相对便宜的老药联手，或许能发掘出更大的潜力，给病人带来曙光。

　　黄慧强表示，随着研究的深入，团队还要解决若干个问题：检测出突变后，能否在出现噬血细胞综合征之前提前进行药物干预?联合用药的药量是否要增加?他表示，希望今后能在晚期病人中进行检测基因突变，如果有效果，再推进到早期病人中，“距离临床应用可能没有那么快，但我们一直在努力，希望能让病人尽快从中获益。”

　　广州团队找到癌症患者吞噬血液的“元凶”

　　部分恶性肿瘤发展到中晚期，会产生噬血细胞综合征的并发症。其中，NK/T细胞淋巴瘤最易产生“噬血”现象。在骨髓、脾脏或淋巴结活检中，医生们发现，病人的全血细胞被无情地吞噬。由于炎症因子的过度释放，病人的身体被击垮，最典型的表现是高热、黄疸、血小板和白细胞减少，甚至多个器官功能衰竭。

　　“NK/T淋巴瘤患者一旦确诊噬血细胞综合征，等于走上一条‘不归路’，治疗起来最为棘手。”中山大学肿瘤防治中心内科副主任黄慧强教授表示，噬血细胞综合征来势汹汹，夺人性命毫不留情。一旦确诊，患者不到2个月，就要面临死亡。

　　“NK/T细胞淋巴瘤”全称为结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤，在中国发病率较高，在所有淋巴瘤亚型中比例可达6%。早期的NK/T细胞淋巴瘤治疗效果好，经放化疗后5年生存率可达70%~80%，但晚期患者5年生存率仅为7%~31%。

　　由于NK/T细胞淋巴瘤合并“噬血综合征”的发病机制尚不明确，临床研究进程缓慢。为了找到肿瘤患者体内吞噬血液的“元凶”，黄慧强临床团队联合刘强教授团队，对88例NK/T细胞淋巴瘤病人样本进行研究，经过7年的攻坚克难，终于有了这项突破性的发现。在88例样本中， 17例样品的ECSIT基因存在V140A的突变，即由第140位缬氨酸突变为丙氨酸。经过动物实验研究，团队认为，ECSIT基因V140A突变，导致肿瘤细胞的NF-κB信号通路持续激活，并分泌多种细胞因子。

　　黄慧强解释说，该基因点突变犹如手枪“扳机”。一旦启动，就会激活肿瘤细胞的信号通路，随之分泌出大量炎症因子，进一步刺激肿瘤周围巨噬细胞并分泌大量细胞因子，形成一场“细胞因子风暴”。

　　新发现：戒酒老药双硫仑可以抗癌

　　2017年12月，著名的《自然》杂志发表了一项研究，来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。不仅如此，他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。研究显示，这种广谱抗癌药对肿瘤组织存在“天然靶向性”。

　　实际上，科研工作者对双硫仑这一戒酒药关注已久。1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%。

　　来自丹麦的Jiri Bartek教授团队发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。

　　Bartek教授也验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。

　　老药要获“新用” 还有许多问题要解决

　　“已经有很多乳腺癌患者来问‘我能用双硫仑治疗吗?’”中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种(内科)首席专家王树森教授指出，医学界的确发现有部分乳腺癌患者使用双硫仑取得疗效，医学期刊上也有个案报道。这次《自然》杂志发表的论文，是对这一现象的认可，认为双硫仑可能有抗癌作用。

　　但是必须说明，双硫仑距离肿瘤治疗的临床应用、写入乳腺癌治疗指南，还有一段很长的路要走。它的治疗有效率达到多少，治疗标准是什么，哪些患者适合用，治疗效果是否比现有方案更好，是属于辅助治疗方案还是可以替代现有的治疗方案，这些问题都有待下一步研究证实。

　　二甲双胍是经典的糖尿病治疗药物，由于它具有调节代谢的作用，有抗肿瘤的“潜力”，如今已成为乳腺癌和大肠癌治疗的研究热点。有些研究已进入三期临床。但是，二甲双胍的抗癌功效，还没有获得最后的确凿证据。

　　最新基础研究成果 或有90%无疾而终

　　很多肿瘤患者非常关心国际权威医学期刊上发表的最新研究成果。有些人看了动物模型的研究成果，就会来咨询临床医生“药物能不能用”。“实际上，很多论文属于基础研究范畴，距离临床应用还很远，有些研究成果在动物模型上有效，应用到人体上很可能不是那么一回事。”王树森表示，毫不夸张地说，90%的基础研究结果无疾而终，无法进入临床研究阶段。

　　对于很多肿瘤患者来说，在把希望寄托在全新研发的药物之余， “老药新用”也格外受人关注。

　　实际上，“老药新用”是药物开发的常见思路之一，指的是对已经投入临床使用的药物拓展新的适应症，或者新的治疗方案。和一种全新研发的药物相比，“老药”无疑具有一定的优势，因为在此前的研究中，该药物的药理、安全性与毒副反应已经明晰，研发的进程可能会比新药快。

　　但是，无论是“老药”还是“新药”，当它作为一种新的抗癌药物投入临床使用或者需要拓展新的适应症、新的治疗方案时，必须具备几个条件：要在动物模型上取得预期效果，研究药理作用、安全性与毒性、药物的吸收、分布、代谢和排泄情况等;要在人体上进行三期临床试验，要研究它的作用机制，解释清楚为何能抗肿瘤等等，进行临床随机对照研究;成功获批上市后还要进行监测，也就是IV期临床试验，以观察该药物的长期毒副作用。

　　总的说来，“老药”要想获得“新用”，并不容易。王树森强调，患者在了解一些最新研究的科研资讯后，可以咨询专科医生。不过，专科医生只有在对患者的病情进行全面评估后，结合患者既往的治疗情况，才能做出是否推荐的决策。

　　“我见过一些早期乳腺癌患者，采用内分泌治疗效果很好，不需要考虑用双硫仑、二甲双胍。”王树森认为，乳腺癌作为目前所有肿瘤中治疗手段最为丰富、治疗效果也最为理想的恶性肿瘤，很多患者采用现有的规范治疗方案，完全可以实现较好的疗效，不需要剑走偏锋，或者把希望寄托于一些尚处于研究进程中的药物。